Dr. Michael Ringel: Evolutionäres Altern, epigenetische Neuprogrammierung und die Zukunft der Gesundheitsspanne

In dieser Folge von "Longevity by Design", moderiert von Dr. Gil Blander und produziert von InsideTracker, ist Dr. Michael Ringel, COO von Life Bio Science, zu Gast. Dr. Ringel gibt tiefe Einblicke in die evolutionären Grundlagen des Alterns, die Möglichkeiten der Manipulation und das aufkeimende Feld der Langlebigkeitsforschung. Die Diskussion befasst sich mit der Frage, warum wir aus evolutionärer Sicht altern, mit den vielversprechenden Interventionen wie der partiellen epigenetischen Umprogrammierung und den Mimetika zur Kalorienrestriktion, mit dem wachsenden Interesse der pharmazeutischen Industrie und mit den bedeutenden gesellschaftlichen und wirtschaftlichen Auswirkungen einer Verlängerung der menschlichen Lebenserwartung. Diese Zusammenfassung richtet sich an alle, die sich für die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse über das Altern, potenzielle künftige Therapien und umsetzbare Schritte zur Verbesserung der eigenen Gesundheit und Langlebigkeit interessieren.

Hauptpunkte

• Alterung ist ein evolutionärer Kompromiss: Dr. Ringel erklärt, dass das Altern weder eine unvermeidliche Folge von Abnutzung noch in erster Linie auf die Anhäufung von Mutationen zurückzuführen ist. Stattdessen ist die Lebensspanne ein von der Evolution ausgewähltes Merkmal, das einen Kompromiss bei der Ressourcenzuteilung zwischen körperlicher Wartung/Reparatur und Wachstum/Reproduktion darstellt, um die langfristige Vermehrung einer genetischen Linie zu maximieren.
• Lebensspanne und Gesundheitsspanne sind formbar: Beweise aus der vergleichenden Biologie (z. B. Pazifische Felsenfische mit einer Lebensspanne von 10 bis 200 Jahren), genetische Manipulationen an Modellorganismen (wie C. elegans) und pharmakologische Eingriffe (z. B. Rapamycin, das die Lebensspanne von Mäusen verlängert) zeigen, dass der Alterungsprozess beeinflusst und verzögert werden kann.
• Die Geroscience-Hypothese: Ein Paradigmenwechsel für die Medizin: Wenn man auf die grundlegende Biologie des Alterns abzielt, könnte man gleichzeitig mehrere altersbedingte Krankheiten (wie Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und Neurodegeneration) verhindern, verzögern oder behandeln. Dieses Konzept der "Pipeline in einer Pille", für das die breite Wirkung der GLP-1-Analoga beispielhaft ist, stößt zunehmend auf pharmazeutisches Interesse.
• Partielle epigenetische Reprogrammierung ist vielversprechend: Diese Technologie, die bei Life Bio Science im Mittelpunkt steht, zielt darauf ab, Zellen zu verjüngen, indem ihre epigenetischen Uhren teilweise zurückgesetzt werden, ohne die zelluläre Identität zu löschen. Sie zapft den natürlichen biologischen Prozess an, der es älteren Menschen ermöglicht, "junge" Nachkommen zu zeugen, und hat sich in Tiermodellen für Erkrankungen wie Sehnervenschäden als vielversprechend erwiesen, wobei Versuche am Menschen für Glaukom und NAION in Aussicht gestellt werden.
• Forschung zur Langlebigkeit wächst, wird aber unterschätzt: Während die Investitionen in die Forschung zur Langlebigkeit und Gesundheitsspanne zunehmen (von Milliardären, Stiftungen und einigen Staaten), ist sie im Vergleich zu spezifischen Krankheiten wie Krebs nach wie vor deutlich unterfinanziert und untererforscht, obwohl sie weitreichende Vorteile für die öffentliche Gesundheit und die Wirtschaft bringen kann.
• Lebensstilentscheidungen haben einen großen Einfluss auf die Gesundheitsspanne: Aktuelle, umsetzbare Strategien können Gesundheit und Langlebigkeit dramatisch beeinflussen. In einer Studie des VA wurden acht Lebensstilfaktoren herausgestellt - gesunde Ernährung, regelmäßige Bewegung, ausreichender Schlaf, Nichtrauchen, Verzicht auf Drogen, Begrenzung des Alkoholkonsums, Stressbewältigung und Pflege sozialer Kontakte -, die zusammen einen Unterschied von bis zu 24 Jahren in der Lebenserwartung ausmachen können.
• Wir befinden uns in einem "Goldenen Zeitalter" des biologischen Verständnisses: Fortschritte bei den Forschungsinstrumenten, einschließlich In-silico-Modellierung und Nasslabortechniken, ermöglichen es den Wissenschaftlern, die immense Komplexität der Biologie und des Alterns zu enträtseln und ebnen den Weg für neuartige Interventionen und ein tieferes Verständnis des Lebens selbst.

Dr. Ringel's Weg in die Longevity-Wissenschaft

Dr. Michael Ringel's Weg zum COO von Life Bio Science wurde von einem tief sitzenden Interesse an Biologie und Alterung bestimmt. Ursprünglich plante er eine juristische Karriere, doch ein Studienberater ermutigte ihn, seiner Leidenschaft für die Biologie nachzugehen, was zu einem Doktortitel führte. Seine Faszination für Langlebigkeit begann schon früh, ausgelöst durch das Wissen seines Vaters über Kalorienrestriktion in den 1970er Jahren. Cynthia Kenyons bahnbrechende Arbeit in den 1990er Jahren über das DAF2-Gen in Würmern, ein Diapause-Gen (Entwicklungsstillstand), dessen Ausschaltung die Lebensspanne dramatisch verlängerte, festigte seine Überzeugung, dass das Altern ein manipulierbarer biologischer Prozess ist. Während seiner Zeit als Managing Director und Senior Partner bei der Boston Consulting Group (BCG), wo er für Forschung, Produktentwicklung und Innovation zuständig war, erforschte er die Langlebigkeit weiter. Er erkannte jedoch, dass die Pharmaindustrie noch nicht vollständig auf das Altern als primäres Ziel ausgerichtet war. Diese Erkenntnis und sein wachsendes Engagement in Form von Beratungsfunktionen und Vorstandsmitgliedschaften (Hevolution Foundation, American Federation for Aging Research) führten dazu, dass er vor kurzem in Vollzeit in die Biotech-Branche wechselte, wo seiner Meinung nach derzeit die wichtigsten Aktivitäten im Bereich der Langlebigkeitsforschung stattfinden.

Die evolutionäre Grundlage des Alterns

Dr. Ringel liefert eine überzeugende evolutionäre Erklärung dafür, warum Organismen altern, und widerlegt damit gängige Missverständnisse. Er argumentiert gegen die Theorie der "Mutationsakkumulation" - die Vorstellung, dass sich schädliche Mutationen einfach in höherem Alter ansammeln, wo die Selektion schwach ist - und behauptet, dass ihre Vorhersagen (wie exponentiell steigende Sterblichkeitsraten ohne Plateau und extreme Schwierigkeiten bei der Verlängerung der Lebensspanne) nicht mit den empirischen Beweisen übereinstimmen.

Er stellt stattdessen die These auf, dass die Lebensspanne ein Merkmal ist, das von der Evolution aktiv ausgewählt wurde. Das Grundprinzip ist die Endlichkeit von Energie und Ressourcen, die zu einem grundlegenden Kompromiss führt: Organismen müssen ihre Ressourcen zwischen Wachstum und Fortpflanzung und der Erhaltung und Reparatur des Somas (des nicht-reproduktiven Körpers) aufteilen. Die Evolution, so betont Dr. Ringel, optimiert nicht die maximale Lebensspanne eines Individuums, sondern die "langfristige Wachstumsrate einer Abstammungslinie", d. h. die langfristige Anzahl lebensfähiger Nachkommen. Eine zu hohe Investition in den Erhalt des Körpers auf Kosten der Fortpflanzung würde zu weniger Nachkommen führen. Daher besteht die optimale Strategie für die meisten Arten darin, den Körper weniger als perfekt zu erhalten, was zur Alterung führt.

Die spezifische Lebensspanne einer Art wird durch ihren ökologischen Kontext bestimmt. So haben Arten, die einer hohen extrinsischen Sterblichkeit ausgesetzt sind (z. B. Raubtiere, raue Umgebungen), wie Mäuse, tendenziell eine kürzere intrinsische Lebensspanne und höhere Reproduktionsraten. Es ist evolutionär nicht sinnvoll, viel in ein Soma zu investieren, das wahrscheinlich bald zerstört wird. Umgekehrt können es sich Arten mit geringer extrinsischer Sterblichkeit wie der Grönlandhai oder bestimmte pazifische Felsenfische (von denen einige 200 Jahre alt werden, während ihre nahen Verwandten nur 10 Jahre alt werden) leisten, mehr in Langlebigkeit zu investieren. Diese Unterschiede, selbst zwischen eng verwandten Arten, unterstreichen, dass die Lebensspanne ein selektiertes und daher genetisch und biologisch flexibles Merkmal ist.

Alterung manipulieren und altersbedingte Krankheiten bekämpfen

Aufbauend auf der Vorstellung, dass das Altern ein selektiertes Merkmal ist, behauptet Dr. Ringel, dass es in hohem Maße manipulierbar ist. Er führt mehrere Beweise an: vergleichende Biologie (das Beispiel des Felsenfisches), Manipulationen an einzelnen Genen in Labororganismen, die die Lebensspanne drastisch verlängern (wie Kenyons DAF2-Würmer), und pharmakologische Eingriffe. Ein wichtiges Beispiel für Letzteres ist das Interventions Testing Program (ITP) des National Institute on Aging, das 2009 nachwies, dass Rapamycin die Lebensspanne und die Gesundheit von Mäusen verlängern kann.

Diese Formbarkeit öffnet die Tür zur "Gerowissenschaftshypothese", einem Konzept, das besagt, dass wir durch gezielte Eingriffe in die grundlegenden Mechanismen des Alterns gleichzeitig eine breite Palette altersbedingter Krankheiten angehen können. Die meisten chronischen Krankheiten, die die moderne Gesellschaft heimsuchen - Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Diabetes, neurodegenerative Störungen wie Alzheimer - haben das Alter als Hauptrisikofaktor. In der Vergangenheit wurde das Altern nicht als Interventionspunkt betrachtet. Wenn jedoch das biologische Alter vom chronologischen Alter abgekoppelt werden kann, wird die gezielte Beeinflussung des Alterns selbst zu einer wirksamen therapeutischen Strategie. Dieser Ansatz bietet das Potenzial für eine "Pipeline in einer Pille", bei der ein einziger Eingriff weitreichende präventive oder therapeutische Wirkungen bei mehreren Erkrankungen haben könnte. Dr. Ringel verweist auf GLP-1-Analoga (wie Ozempic und Wegovy) als ein aktuelles Beispiel. Ursprünglich für Diabetes und Fettleibigkeit entwickelt, zeigen diese Medikamente nun auch Vorteile bei chronischen Nierenerkrankungen, Herzversagen und möglicherweise Krebs und Neurodegeneration, was perfekt zur gerowissenschaftlichen Hypothese passt.

Calorische Restriktion: eine evolutionäre PerspeKtive

Dr. Ringel befasst sich erneut mit der kalorischen Restriktion (CR), einem Phänomen, von dem seit Jahrzehnten bekannt ist, dass es die Lebensspanne bei verschiedenen Arten verlängert. Er erklärt die Auswirkungen aus der Sicht der Evolution: Wenn ein Organismus (z. B. eine Maus) mit harten Bedingungen wie Hunger oder extremer Kälte konfrontiert wird, ist dies ein schlechter Zeitpunkt für die Fortpflanzung. Die Evolution würde eine plastische Reaktion begünstigen, bei der der Organismus vorübergehend Energie von Wachstum und Fortpflanzung auf die Erhaltung und Reparatur des Körpers umleitet. So kann er die schlechten Bedingungen "abwarten" und sich fortpflanzen, wenn sich die Umstände verbessern. Für eine Maus bedeutet das Überleben eines zusätzlichen Jahres aufgrund von CR eine weitere Fortpflanzungssaison, ein erheblicher evolutionärer Vorteil gegenüber dem Versuch einer vergeblichen Fortpflanzung während einer Hungersnot.

Dieses evolutionäre Grundprinzip sagt auch voraus, dass die Auswirkungen von CR bei kurzlebigen Arten ausgeprägter sind, bei denen eine zusätzliche Saison oder sogar ein paar Wochen einen erheblichen Unterschied im Fortpflanzungserfolg ausmachen können. Für den Menschen, der bereits langlebig ist, geht Dr. Ringel davon aus, dass CR oder CR-ähnliche Medikamente eher zu einer signifikanten Verlängerung der Lebensspanne führen (vielleicht ein oder zwei Jahrzehnte bessere Gesundheit) als zu einer dramatischen Verlängerung der Lebensspanne (wahrscheinlich ein paar Jahre). Dennoch hätten selbst bescheidene Verlängerungen der Lebensspanne in Verbindung mit erheblichen Verbesserungen der Gesundheitsspanne einen immensen Wert für die öffentliche Gesundheit.

Die Pharmaindustrie und vielversprechende Interventionen im Bereich der Langlebigkeit

Die großen Pharmaunternehmen interessieren sich zwar zunehmend für den Bereich der Langlebigkeit, doch Dr. Ringel merkt an, dass sie in der Regel abwarten, bis Biotech-Firmen das Risiko neuartiger Ansätze minimieren, indem sie Arzneimittelkandidaten zumindest durch klinische Versuche der Phase 2 bringen. Das Konzept der "Pipeline in einer Pille", das sich aus der Gerowissenschaft ergibt, ist aufgrund seines Potenzials für hohe Investitionsrenditen besonders attraktiv, da es mehrere Indikationen mit einem Wirkstoff abdeckt.

Dr. Ringel hebt die **partielle epigenetische Umprogrammierung** als besonders spannendes Gebiet hervor, auf das sich auch sein Unternehmen Life Bio Science konzentriert. Diese Technologie zielt darauf ab, die Uhr beim Zellalter zurückzudrehen", indem das Epigenom moduliert wird. Im Gegensatz zur vollständigen Reprogrammierung (bei der pluripotente Stammzellen entstehen, aber die Zellidentität gelöscht wird) wird bei der partiellen Reprogrammierung eine Verjüngung unter Beibehaltung der Zellfunktion angestrebt. Dieser Ansatz lehnt sich an den natürlichen biologischen Prozess an, bei dem ältere Eltern epigenetisch "junge" Nachkommen hervorbringen. Life Bio Science hat die erste Harvard-Forschung rekapituliert und erweitert und die Regeneration des Sehnervs bei Mäusen und nichtmenschlichen Primaten nachgewiesen. Sie sind nun auf dem Weg zu klinischen Studien am Menschen für altersbedingte Sehnervenkrankheiten wie Glaukom und nicht arterielle anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION), eine plötzliche Form der Erblindung, für die es derzeit keine Behandlung gibt. Ein Erfolg in diesem Bereich könnte den Weg für Anwendungen in anderen Organen ebnen.

In Bezug auf kleine Moleküle erörterte Dr. Ringel mehrere Wege:

• Rapamycin und mTOR-Signalübertragung: Rapamycin, ein mTOR-Hemmer, war das erste Medikament, das nachweislich die Lebensspanne von normalen Mäusen zuverlässig verlängert. mTOR integriert Signale, die mit der Verfügbarkeit von Nährstoffen und zellulärem Stress zusammenhängen, und beeinflusst so Wachstum und Erhaltung.
• Metformin und AMPK-Signalübertragung: Man nimmt an, dass Metformin, das häufig zur Behandlung von Diabetes eingesetzt wird, zum Teil durch die Aktivierung von AMPK wirkt, einem Energiesensor, der dem mTOR vorgeschaltet ist. Während es in einigen Mausmodellen Vorteile für die Lebenserwartung und positive Beobachtungsdaten bei menschlichen Diabetikern gezeigt hat, waren seine Auswirkungen auf die Lebenserwartung in den ITP-Mausstudien nicht signifikant. Die von Dr. Nir Barzilai geleitete TAME-Studie (Targeting Aging with Metformin) zielt darauf ab, endgültige Daten zu den allgemeinen Anti-Aging-Effekten von Metformin beim Menschen zu gewinnen. Dr. Ringel weist auf die kommerzielle Herausforderung für solche patentfreien Medikamente hin.
• Rapaloga: Dies sind Analoga von Rapamycin, die manchmal entwickelt werden, um das pharmakokinetische Profil zu verbessern, bestimmte mTOR-Komplexe effektiver anzusprechen oder den Patentschutz zu sichern.
• Autophagie: Dieser zelluläre Selbstreinigungsprozess, der dem mTOR nachgeschaltet ist, ist für die Beseitigung beschädigter Komponenten und Proteinaggregate von entscheidender Bedeutung, was ihn zu einem Schlüsselziel macht, insbesondere bei neurodegenerativen Erkrankungen.

Die Landschaft der Langlebigkeitsforschung: Finanzierung und Zukunftsvision

Dr. Ringel räumt ein, dass die Finanzierung und das Interesse an der Langlebigkeitsforschung in letzter Zeit stark zugenommen haben, mit erheblichen Investitionen von Milliardären, Stiftungen wie Hevolution (unterstützt von Saudi-Arabien) und einigen nationalen Initiativen. Er bietet jedoch eine ernüchternde Perspektive: Trotz dieses Wachstums ist das Feld im Vergleich zu etablierten Bereichen wie der Onkologie immer noch stark unterfinanziert. Er schätzt, dass die Beteiligung der Pharmaindustrie an der Alternsforschung etwa 1/100 derjenigen an der Krebsforschung beträgt, die der Biotechnologie etwa 1/40, die der akademischen Publikationen etwa 1/15 und die der NIH etwa 1/10. Auch das öffentliche Bewusstsein für die Wissenschaft der Biologie des Alterns ist erstaunlich gering, denn nur etwa 50 % der Menschen wissen überhaupt von der aktiven Forschung in diesem Bereich.

Dessen ungeachtet ist die potenzielle Wirkung enorm. Unter Berufung auf Arbeiten von Wirtschaftswissenschaftlern wie Andrew Scott hebt Dr. Ringel hervor, dass eine Verlängerung der menschlichen Lebenserwartung um 10 Jahre allein in den USA einen erstaunlichen Wert von 300 Billionen Dollar haben könnte. Dieser Wert ergibt sich aus der gesteigerten Produktivität, der verzögerten und verkürzten Abhängigkeit von der Gesundheitsfürsorge und der sozialen Sicherheit sowie aus dem inneren Wert des Lebens selbst. Über die wirtschaftlichen Aspekte hinaus zeichnet er die Vision einer Zukunft, in der eine längere Lebenserwartung das menschliche Potenzial freisetzt und dem Einzelnen mehr gesunde Jahre für das Lernen, die Kreativität, den Beitrag zur Gesellschaft und die Zeit mit seinen Lieben verschafft. Er räumt zwar ein, dass man sich mit möglichen sozialen Auswirkungen wie Ungleichheit und Umweltbelastungen auseinandersetzen muss, sieht diese aber längerfristig als überschaubare Herausforderungen an.

Machbare Lebensstil-Interventionen für Gesundheit und Langlebigkeit

Während fortschrittliche Therapien in der Entwicklung sind, betont Dr. Ringel, dass jeder Einzelne schon heute wichtige Schritte zur Verbesserung seiner Gesundheit und Langlebigkeit unternehmen kann. Er verweist auf eine große Beobachtungsstudie der VA (Veterans Affairs), in der acht Lebensgewohnheiten identifiziert wurden, die mit einer wesentlich längeren Lebenserwartung in Verbindung gebracht werden - ein Unterschied von bis zu 24 Jahren zwischen denjenigen, die die meisten dieser Gewohnheiten praktizieren, und denjenigen, die nur wenige oder keine praktizieren. Zu diesen Gewohnheiten, die, wie Dr. Ringel humorvoll anmerkt, bereits von Francis Bacon im 16. Jahrhundert erkannt wurden, gehören:

1. Richtig essen: Sich weitgehend pflanzlich ernähren und nicht übermäßig viel essen.
2. Regelmäßige Bewegung: Die Vorteile treten asymptotisch auf, was bedeutet, dass selbst mäßige Bewegung signifikante Vorteile mit sich bringt.
3. Ausreichender Schlaf: Ausreichender, qualitativ hochwertiger Schlaf hat Priorität.
4. Nicht rauchen: Tabakkonsum vermeiden.
5. Illegale Drogen meiden.
6. Einschränkung des Alkoholkonsums: Vor allem Rauschtrinken vermeiden, denn es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass jeglicher Alkohol der Gesundheit schadet.
7. Stressbewältigung: Strategien zur Verringerung von chronischem Stress anwenden.
8. Soziale Beziehungen pflegen: Positive soziale Beziehungen pflegen.

Diese Maßnahmen zur Verbesserung des Lebensstils sind für viele Menschen erreichbar und können eine gesunde Grundlage schaffen, um von künftigen wissenschaftlichen Durchbrüchen zu profitieren.

Zusammenfassung

Dr. Michael Ringel legt überzeugend dar, dass das Altern ein grundlegender biologischer Prozess ist, der nicht nur verständlich, sondern auch formbar ist. Wir leben in einem, wie er es nennt, "goldenen Zeitalter des Verständnisses der Biologie", ausgestattet mit beispiellosen Werkzeugen zur Erforschung ihrer Komplexität. Während bahnbrechende Eingriffe wie die partielle epigenetische Umprogrammierung und hochentwickelte gerowissenschaftliche Medikamente am Horizont auftauchen, sind signifikante Verbesserungen in Bezug auf Gesundheit und Langlebigkeit bereits heute durch bewusste Lebensstilentscheidungen zu erreichen. Die Konvergenz von aktuellem Wissen und zukünftiger Innovation verspricht, die menschliche Gesundheit zu verändern, die produktiven Jahre zu verlängern und die Lebensqualität von Millionen Menschen zu verbessern. Auf dem Weg zu einem längeren, gesünderen Leben müssen wir, wie Dr. Ringel darlegt, sowohl das vorhandene Wissen nutzen als auch neue wissenschaftliche Wege beschreiten.