Dr. Ringel über partielle epigenetische Reprogrammierung und die Umkehrung des Zellalters

Diese Folge von "Translating Aging", produziert von BioAge Labs, enthält ein ausführliches Gespräch mit Dr. Michael Ringel, Chief Operating Officer von Life Biosciences. Unter der Moderation von Chris Patil, VP of Media bei BioAge, werden Dr. Ringels Weg in den Bereich der Langlebigkeit, die Wissenschaft hinter der partiellen epigenetischen Reprogrammierung und die Pionierarbeit von Life Biosciences bei der Entwicklung von Zellverjüngungstherapien erörtert. Die Folge befasst sich mit dem führenden Kandidaten des Unternehmens, ER100, zur Behandlung altersbedingter Augenkrankheiten wie Glaukom und nicht arterieller anteriorer ischämischer Optikusneuropathie (NAION). Darüber hinaus werden auch allgemeinere Themen wie das Konzept der "Pipeline in einer Pille", die potenziellen Auswirkungen auf heutige und künftige Generationen sowie die Rolle von Investitionen bei der Förderung der Langlebigkeits-Biotechnologie angesprochen. Diese Zusammenfassung richtet sich an Personen, die sich für modernste Biotechnologie, die Wissenschaft des Alterns, potenzielle Behandlungsmethoden für altersbedingte Krankheiten und die strategische Landschaft der pharmazeutischen Industrie interessieren.

Schwerpunkte

• Partielle epigenetische Reprogrammierung als "Heiliger Gral": Dr. Ringel hebt die partielle epigenetische Reprogrammierung, insbesondere unter Verwendung einer Kombination von drei Yamanaka-Faktoren (OSK), als vielversprechenden Ansatz hervor, um das Zellalter umzukehren, ohne Pluripotenz oder ein Krebsrisiko zu verursachen. Diese Technologie zielt darauf ab, die jugendliche Zellfunktion wiederherzustellen und möglicherweise eine breite Palette altersbedingter Krankheiten zu behandeln.
• Life Biosciences' Hauptkandidat ER100 nähert sich klinischen Versuchen: Life Biosciences entwickelt ER100, eine induzierbare OSK-basierte Gentherapie, und erwartet, das erste Unternehmen zu sein, das eine partielle Reprogrammierungstherapie in klinische Versuche am Menschen einführt. Erste Ziele sind die Augenkrankheiten Glaukom und NAION, mit vielversprechenden präklinischen Daten in Mäusen und nicht-menschlichen Primaten, die eine Wiederherstellung des Sehvermögens zeigen.
• Das Auge als strategisches erstes Ziel: Die Wahl der ophthalmologischen Indikationen für ER100 beruht auf einem erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf, starken präklinischen Beweisen für die Wirksamkeit bei der Wiederherstellung des Sehvermögens und der Eignung des Auges für eine gezielte AAV-vermittelte Genübertragung und eine kontrollierte, induzierbare Therapie.
• "Pipeline in einer Pille" - Die Geroscience-Hypothese: Die Episode unterstreicht die Geroscience-Hypothese, die besagt, dass Interventionen, die auf die grundlegende Biologie des Alterns abzielen, gleichzeitig mehrere altersbedingte Krankheiten behandeln können. Dieses "Pipeline in einer Pille"-Konzept bietet ein transformatives Potenzial für die Gesundheit der Patienten und erhebliche wirtschaftliche Chancen für die Pharmaindustrie, wie die breite Wirksamkeit von GLP-1-Agonisten zeigt.
• Langfristige Vision und aktuelle Realitäten: Während spezifische Therapien für altersbedingte Krankheiten, wie die, auf die ER100 abzielt, in den 2030er Jahren auf den Markt kommen könnten, ist die Verjüngung des gesamten Körpers ein Unterfangen, das mehrere Jahrzehnte in Anspruch nimmt. Bevor solche Therapien Realität werden, müssen noch erhebliche Herausforderungen, insbesondere bei der systemischen Verabreichung, überwunden werden.
• Evolutionsbiologie als Grundlage für therapeutische Strategien: Das Verständnis evolutionärer Theorien des Alterns, wie z. B. der Theorie des Wegwerf-Somas, legt nahe, dass das Altern ein manipulierbarer Prozess ist. Dieser Rahmen unterstreicht, wie wichtig es ist, bestehende biologische Mechanismen zur Verjüngung anzuzapfen, wie z. B. diejenigen, die an der Unsterblichkeit der Keimbahn oder an zellulären Wartungs- und Reparaturwegen beteiligt sind.
• Die entscheidende Rolle von Investitionen und Zusammenarbeit: Dr. Ringel betont die Notwendigkeit fortgesetzter Investitionen aus privaten, philanthropischen und staatlichen Quellen, um den Bereich der Langlebigkeit voranzubringen, und verweist auf die "positive Außenwirkung" der Grundlagenforschung, die der Gesellschaft im Allgemeinen zugute kommt. Er ruft auch dazu auf, dass mehr Talente in diesen aufkeimenden Bereich der Wissenschaft und Medizin eintreten.

Dr. Ringels Weg zur Langlebigkeit und den Biowissenschaften

Dr. Michael Ringels Interesse an der Biologie des Alterns geht auf seine Jugend in den 1970er Jahren zurück, als sein Vater ihn mit dem Konzept der Kalorienrestriktion bekannt machte. Diese frühe Neugierde wurde während seiner Promotion Mitte der 1990er Jahre durch bahnbrechende Entdeckungen wie Cynthia Kenyons Arbeit über Daf-2 in Würmern weiter gefestigt, die eine genetische Grundlage für das Altern und seine potenzielle Beeinflussbarkeit aufzeigte. Nach einer bemerkenswerten 25-jährigen Karriere bei der Boston Consulting Group (BCG), wo er sich auf F&E- und Innovationsinitiativen für große Pharmaunternehmen konzentrierte, blieb Dr. Ringels Leidenschaft für die Wissenschaft der Langlebigkeit bestehen. Ab 2018 beriet er Life Biosciences und war 2019 an einem Projekt für eine Regierungsbehörde beteiligt, das den Bereich der Langlebigkeit bewertete und zur Gründung der Hevolution Foundation beitrug.

Durch eine umfassende Prüfung von Technologien kam Dr. Ringel zu der Überzeugung, dass die partielle epigenetische Reprogrammierung, die Kernplattform von Life Biosciences, den "heiligen Gral" für die Veränderung der Art und Weise darstellt, wie wir auf Zell-, Gewebe- und Organismusebene altern. Diese Überzeugung veranlasste ihn, BCG zu verlassen und bei Life Biosciences als COO einzusteigen, da er aktiv dazu beitragen wollte, diese transformative Technologie zum Erfolg zu führen und das Leben von Patienten zu beeinflussen, anstatt an der Seitenlinie zu bleiben.

Verständnis der partiellen epigenetischen Reprogrammierung

Dr. Ringel erläuterte das grundlegende Konzept der zellulären Altersrückstellung und zog eine Analogie dazu, wie erwachsene Organismen Nachkommen produzieren, die auf zellulärer Ebene "brandneu" sind. Diese inhärente biologische Fähigkeit zur Altersumkehr wurde bekanntlich von Shinya Yamanaka genutzt, der einen Nobelpreis für die Induktion von Pluripotenz in adulten Zellen mit Hilfe von vier Transkriptionsfaktoren (Oct4, Sox2, Klf4 und c-Myc, zusammen bekannt als OSKM) erhielt. Diese induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) erlangen nicht nur die Fähigkeit, sich in jeden Zelltyp zu differenzieren, sondern werden auch in einen jugendlichen Zustand "de-gealtert", ein Phänomen, das auch beim Klonen beobachtet wurde (z. B. Dolly das Schaf).

Die kritische Herausforderung bei der vollständigen Reprogrammierung besteht darin, dass die Induktion von Pluripotenz in vivo die bestehenden Zellidentitäten stören und ein Krebsrisiko mit sich bringen würde. Eine bahnbrechende Entdeckung aus dem Labor von Dr. David Sinclair (wissenschaftlicher Mitbegründer von Life Biosciences), die 2020 in Nature veröffentlicht wurde, zeigt jedoch, dass die Verwendung von nur drei Yamanaka-Faktoren (OSK, ohne c-Myc) die Zellalterung aufheben kann, ohne die Zellen vollständig in die Pluripotenz zurückzubringen. Diese "partielle epigenetische Umprogrammierung" führte nachweislich zu einem jugendlicheren Zustand von Zellen, Geweben und sogar Organismen (Mäusen), ohne dass es zu einer Tumorbildung kam. Nachfolgende Studien bestätigten diese Ergebnisse und zeigten eine verlängerte Lebensspanne bei gealterten Mäusen, die mit diesem Ansatz behandelt wurden.

Life Biosciences' Ansatz und Leitkandidat ER100

Life Biosciences nutzt die OSK-basierte Plattform für partielle epigenetische Reprogrammierung. Dr. Ringel positioniert diesen Ansatz als etwas, das sich von anderen Maßnahmen zur Langlebigkeit unterscheidet, aber möglicherweise auch ergänzt, wie z.B. solche, die auf nährstoffempfindliche Signalwege abzielen (z.B. mTOR-Inhibitoren, GLP-1-Agonisten). Während die Nachahmung der Kalorienrestriktion erhebliche Vorteile für die Gesundheit bieten kann, nutzt die partielle Reprogrammierung einen anderen biologischen Mechanismus - die zelleigene Fähigkeit, das Alter zurückzusetzen -, der möglicherweise ein tiefgreifenderes Verjüngungspotenzial bietet.

Im aufstrebenden Feld der Reprogrammierungsunternehmen will sich Life Biosciences dadurch abheben, dass es als erstes Unternehmen mit seinem Hauptkandidaten ER100 in die klinische Erprobung geht und über ein starkes geistiges Eigentum an der OSK-Faktor-Kombination verfügt. ER100 ist eine mit AAV2 verabreichte Gentherapie, die die OSK-Faktoren in retinalen Ganglienzellen exprimieren soll. Ein wesentliches Merkmal ist die Induzierbarkeit: Die Therapie wird nur in Gegenwart von Doxycyclin, einem häufig verwendeten oralen Antibiotikum, aktiviert. Dies ermöglicht eine genaue Kontrolle der Behandlungsdauer. Die Patienten erhalten eine einzige intraokulare Injektion und nehmen dann oral Doxycyclin ein, um die Therapie zu aktivieren. Bei Bedarf kann die Therapie durch Absetzen des Doxycyclins ausgeschaltet und später möglicherweise durch eine weitere orale Einnahme des Medikaments wieder aktiviert werden.

Vorklinische Studien haben gezeigt, dass ER100 vielversprechend ist. Der ursprüngliche Nature-Artikel aus dem Jahr 2020 zeigte, dass eine OSK-basierte Therapie das Sehvermögen von Mäusen wiederherstellte, die einer Sehnervenquetschung, einem Glaukom-Modell oder einfach dem Alter ausgesetzt waren. Life Biosciences hat seitdem ER100, die für den Menschen optimierte Version, weiterentwickelt und gezeigt, dass das Sehvermögen bei nicht-menschlichen Primaten nach einer laserinduzierten Sehnervenverletzung wiederhergestellt werden kann. Wichtig ist, dass die von der FDA geforderten toxikologischen Studien im Rahmen der Guten Laborpraxis (GLP) keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der ersten Phase gezeigt haben. Life Biosciences geht davon aus, dass die klinischen Studien für ER100 Anfang 2025 beginnen werden.

Die ersten Indikationen für ER100 sind Glaukom und nicht-arteriäre anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION). Das Glaukom ist eine der Hauptursachen für die Erblindung von Menschen über 60 Jahren und schreitet oft unbemerkt voran, bis es zu einem erheblichen Sehverlust kommt. Die NAION ist eine akute Erkrankung, im Wesentlichen ein Schlaganfall des Sehnervs, der zur plötzlichen Erblindung auf einem Auge führen kann und für den es derzeit keine Behandlungsmöglichkeiten gibt. Sie ist die häufigste akute Erblindungsursache bei Menschen über 50 Jahren.

Strategische Überlegungen und künftige Ausrichtung

Die Entscheidung, Augenkrankheiten zuerst zu behandeln, war strategisch. Dr. Ringel verwies auf den großen ungedeckten medizinischen Bedarf, die überzeugenden präklinischen Daten, die eine Wiederherstellung des Sehvermögens zeigen, und den Status des Auges als "immunprivilegierter" und zugänglicher Ort für die AAV-vermittelte Genübertragung. Die Möglichkeit, AAV2-Vektoren direkt in die retinalen Ganglienzellen zu injizieren und auf sie zu zielen, macht sie zu einem attraktiven Ausgangspunkt.

Neben der Augenheilkunde untersucht Life Biosciences auch andere altersbedingte Krankheiten, bei denen die Epigenetik eine Rolle spielt und bei denen eine Verabreichung möglich ist, obwohl spezifische nächste Ziele noch nicht bekannt sind. Dies steht im Einklang mit der "Geroscience-Hypothese", die davon ausgeht, dass die Beeinflussung des Alterungsprozesses selbst mehrere altersbedingte Krankheiten gleichzeitig lindern kann. Dr. Ringel bezeichnete dies als eine "Pipeline in einer Pille" Er zog Parallelen zu GLP-1-Agonisten, die ursprünglich zur Behandlung von Diabetes und zur Gewichtsabnahme eingesetzt wurden, jetzt aber auch bei chronischen Nierenerkrankungen, Herzinsuffizienz und möglicherweise bei neurodegenerativen Erkrankungen und einigen Krebsarten Wirkung zeigen. Diese breite Anwendbarkeit mache altersgerechte Therapien sowohl für die Gesellschaft als auch für die Pharmaunternehmen unglaublich wertvoll, so der Experte. Er schlug vor, dass Pharmaunternehmen, die "den GLP-1-Zug verpasst haben", dem Bereich der Langlebigkeit große Aufmerksamkeit schenken und sich dabei auf den grundlegenden medizinischen Bedarf und die technische Machbarkeit konzentrieren sollten und nicht nur auf die aktuelle Marktgröße.

Zeitrahmen, Investitionen und weitere Perspektiven

Dr. Ringel nannte einen realistischen Zeitrahmen: Die ersten Therapien wie ER100 könnten in den 2030er Jahren auf den Markt kommen, vorausgesetzt, die klinische Entwicklung ist erfolgreich. Die Ganzkörperverjüngung ist jedoch eine viel längerfristige Perspektive, die wahrscheinlich mehrere Jahrzehnte in Anspruch nehmen wird. Die wichtigsten Herausforderungen, insbesondere die sichere und wirksame systemische Verabreichung von Reprogrammierungsfaktoren an alle notwendigen Organe in der richtigen Menge, müssen zunächst gelöst werden. Auch wenn er hofft, dass solche Fortschritte der jetzigen Generation zugute kommen könnten, geht es in erster Linie darum, der Menschheit zu helfen, unabhängig vom persönlichen Nutzen.

Er betonte die entscheidende Rolle von Investitionen im Bereich der Langlebigkeits-Biotechnologie. Grundlegende Entdeckungen, so erklärte er, schaffen "positive externe Effekte" - weitreichende gesellschaftliche Vorteile, die weit über den direkten Gewinn für den ursprünglichen Erfinder hinausgehen. Daher sind philanthropische und staatliche Finanzierungen von entscheidender Bedeutung, um private Investitionen zu ergänzen, die andernfalls eine solche Grundlagenforschung unterfinanzieren könnten. Dies gilt insbesondere für einen Bereich wie die Langlebigkeit, der das Potenzial hat, ein breites Spektrum menschlichen Leidens zu lindern.

Dr. Ringel ging auch auf die Bedeutung evolutionärer Theorien des Alterns ein, wie etwa die Theorie des "Wegwerf-Somas". Sie besagt, dass das Altern kein unveränderliches Schicksal ist, sondern vielmehr ein programmierter Prozess, der manipuliert werden kann. Sie unterstreicht die Strategie, bestehende, evolutionär konservierte biologische Mechanismen zur Reparatur und Verjüngung anzuzapfen, wie z. B. diejenigen, die die Unsterblichkeit der Keimbahn sicherstellen oder den Wechsel zwischen Wachstum/Reproduktion und Wartung/Reparatur als Reaktion auf Umweltreize vermitteln. Dies steht im Gegensatz zu Ansichten, die das Altern lediglich als eine Anhäufung von Schäden betrachten, was bedeuten könnte, dass es schwieriger ist, es rückgängig zu machen.

Abschließend ermutigte Dr. Ringel junge Forscher, Unternehmer, Investoren und pharmazeutische Unternehmen, sich auf dem Gebiet der Langlebigkeit zu engagieren, und hob sein immenses Potenzial für wissenschaftliche Entdeckungen, gesellschaftlichen Nutzen und therapeutische Innovationen hervor.

Zusammenfassung

Dr. Michael Ringels Erkenntnisse zeichnen ein überzeugendes Bild eines sich rasch entwickelnden Gebiets. Die partielle epigenetische Umprogrammierung, insbesondere unter Verwendung der OSK-Faktoren, für die sich Life Biosciences einsetzt, ist ein äußerst vielversprechender Ansatz, um die Ursachen der Zellalterung zu bekämpfen. Die bevorstehenden klinischen Studien für ER100 bei Glaukom und NAION stellen einen bedeutenden Meilenstein dar, der möglicherweise eine neue Ära von Therapien einläutet, die nicht nur die Symptome behandeln, sondern darauf abzielen, gealterten oder geschädigten Geweben ihre jugendliche Funktion zurückzugeben.

Die weitergehenden Auswirkungen sind tiefgreifend. Wenn sich die gerowissenschaftliche Hypothese bewahrheitet und Eingriffe wie die partielle Reprogrammierung tatsächlich wie eine "Pipeline in einer Pille" wirken können, könnten die Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit und die Behandlung zahlreicher altersbedingter Krankheiten revolutionär sein. Während die Verjüngung des gesamten Körpers noch ein fernes Ziel ist, ebnen die gezielten Bemühungen um spezifische Krankheiten heute den Weg für eine Zukunft, in der das Altern ein weitaus formbarerer Prozess ist, der die Qualität und möglicherweise auch die Länge des menschlichen Lebens erheblich verbessert.